Efter att ha varit tvungna att hantera en sjuk Sheldon, försöker Leonard, Penny och gänget unna sig en avkopplande Sheldon-fri helg, men naturligtvis går inget enligt planerna. Leonard och Sheldon är briljanta fysiker – genier i labbet men socialt inkompetenta överallt annars. Då kommer den vackra och gatusmarta grannen Penny in i bilden och försöker lära dem ett och annat om livet. USA 2016.